Peran berikutnya adalah sebagai negarawan terkemuka di awal kemerdekaan. Beliau dipercaya mengisi posisi strategis di pemerintahan, mulai dari anggota Komite Nasional Indonesia Pusat (KNIP), tiga kali menjabat sebagai Menteri Penerangan, hingga puncaknya ditunjuk oleh Presiden Soekarno menjadi Perdana Menteri Indonesia kelima pada tahun 1950. M Natsir juga dikenal sebagai diplomat ulung. Di kancah global, ia sangat dihormati dan pernah memegang mandat penting seperti Presiden Liga Muslim Dunia (World Muslim Congress) juga Ketua Dewan Masjid se-Dunia.
Setelah melihat kiprahnya yang penting dan luas dalam medan perjuangan menuju kemerdekaan, terbetik tanya : apa arti kemerdekaan yang diperjuangkan menurut pemahaman beliau sendiri ?
Menurut M Natsir, arti merdeka bukan sekadar bebas dari penjajahan fisik atau upacara seremonial tahunan. Bagi Natsir, kemerdekaan sejati memiliki makna filosofis dan spiritual yang mendalam. Berbicara sebagai seorang muslim beliau menegaskan, dorongan utama bangsa Indonesia untuk merdeka berakar dari ajaran Islam.
Beliau menyatakan bahwa ajaran Islam pada hakikatnya adalah ideologi revolusi untuk menghapuskan dan menentang segala bentuk eksploitasi, baik itu dalam wujud kapitalisme, imperialisme, kolonialisme, komunisme, maupun fasisme. M Natsir menegaskan, dalam suatu alam kemerdekaan, tak boleh terjadi penindasan sekecil apapun oleh manusia terhadap manusia lainnya.
